首页-专科知识
 
FDA发现泰利霉素对MG的影响
时间:2008-9-8

 

一、基础研究方面

Krolick
[1]先前报道骨骼肌来源的诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达与一个特别的EAMG抵抗大鼠种系有关。最近又有工作表明在同种EAMG易感性大鼠来源的不同骨骼肌中进行比较也存在iNOS表达和发病抵抗的关系。以往研究表明在易感性种系Lewis大鼠中,比目鱼肌相对不容易受累,该肌肉在AchR抗体存在的情况下iNOS表达明显增高。iNOS表达的增加与慢收缩I型纤维有关,而比目鱼肌中以I型纤维为主,因此可以解释其iNOS的表达增加,而疾病易感的指(趾)长伸肌则以快收缩II型纤维为主,其iNOS表达也少。因此,iNOS的表达量可能与肌群受累程度不同有关,而其表达又决定于肌纤维的类型。

Kaminski
[2]作在补体致病机制方面继续工作,先前的工作表明加速衰变因子DAF(细胞表面的一种补体调节因子,可使补体C3/C5转化酶失活)可保护AchR的损失和减轻肌无力。近期工作重点研究作为DAF下游的细胞表面调节因子CD59能在多大程度上防止攻膜复合体的装配,从而发挥上述保护工作。在注射AchR受体24小时后,CD59a基因敲除小鼠与野生型无差异,而DAF1CD59a双敲除小鼠则死亡或需要处死。48小时DAF1敲除小鼠肌无力重于CD59a敲除鼠和野生型鼠,免疫组化发现补体C9在突触后膜处明显聚集,放免分析发现AchR水平下降,电镜观察发现接头处受损明显。这些结果表明DAF是保护神经肌接头的“最初屏障”,而CD59则是进一步的屏障。作为今后MG免疫治疗的方向,补体抑制剂有一定前景。

无独有偶,Tuzun[3]最近也发表了有关CD59研究的结果。由于补体缺陷鼠不易诱导EAMG,提示攻膜复合体在EAMG致病机制中可能具有重要作用。作者使用AchRCD59基因敲除鼠和野生鼠中诱导EAMG,删除作为攻膜复合体的调节因子CD5可降低小鼠EAMG的易感性。CD59基因敲除鼠中AchR抗体IgG1IgG2b和补体水平均下降,其淋巴结细胞的IL-2产生水平和淋巴细胞增殖反应水平均下降。该研究表明CD59并不仅仅影响攻膜复合体的装配,可能还影响其他环节。

由致重症肌无力2个肽段p195-212p259-271的类似氨基酸组成二重修饰多肽配体(APL)可在体外和体内下调MG相关的自身免疫反应,APL可通过在CD4+CD25+细胞中上调ERK12的表达而发挥有益作用。Ben[4]研究了在APL治疗EAMG后上调的另一种ERK蛋白(ERK-50),发现ERK-50在淋巴结细胞和淋巴结来源的T细胞中表达增加。此外,ERK-50可被识别ERK1羧基端,氨基端以及识别ERK2羧基端的抗体所识别。分子量为50kDERK-50可被CoA所刺激,被MEK1所抑制。因此,ERK-50被认为是一种在APL治疗后上调的新型ERK同型异构体。

二、临床研究方面

胸腺在MG中的作用机制一直不明,Le Panse[5]用基因芯片在非MG病人、胸腺增生的AchR抗体阳性MG病人以及抗体阴性MG病人中研究胸腺转录子的表达情况。发现MHC IIIgB细胞标志的基因在抗体阳性病人中明显表达增加,抗体阴性病人则不明显。此外,还发现CXCL13在所有MG病人的胸腺中表达增加,可能与B细胞在胸腺的广泛浸润有关。作者还发现MG亚组中有不同的变化趋势,CCL21的过度表达与异位生发中心的发生有关,而抗体阴性病人中与肌肉发育和突触传递的基因以及与宿主反应相关的基因表达异常,提示病毒感染可能与抗体阴性病人的发病机制有关。总之,抗体阳性和阴性MG病人的胸腺病理机制是不同的。

Rubin
[6]回顾性研究了运动是否会提高重复电刺激对MG的诊断率,结果发现仅在一小部分病人中运动可提高重复电刺激的诊断率,而多数情况下在休息状态的重复电刺激就可提供充分的诊断依据,因而重复电刺激前运动并不作为推荐。

激素应用使MG病情加重在临床上并不少见,这也是大家在治疗MG时较为顾虑的情况。Bae[7]回顾性研究了临床上可能影响激素加重病情的指标,结果发现年龄偏大,球麻痹症状严重以及整体肌力评分低等为激素加重病情的影响因素,而相对于体重的激素剂量却与病情加重获早期改善无关。

Lalive
[8]报道了1HTLV-1病毒感染合并弥漫白质脑病和重症肌无力的病人,推测MG的发病可能部分与病毒感染有关。

Telithromycin
Ketek,泰利霉素或肯立克)是一个新型的大环内酯抗生素,目前因副作用较多而备受质疑。有报道表明Telithromycin可急剧加重MG的病情,Perrot[9]回顾性分析了10名使用TelithromycinMG病人,发现其中7名病人在第一次给予Telithromycin2小时内就出现致命的病情恶化,因此建议在MG中不要使用Telithromycin

三、治疗研究方面

Taguchi
[10]报道了在1名重症肌无力合并胸腺瘤胸膜扩散的老年女性中应用中等剂量激素和常规剂量他克莫司可减少胸腺瘤在胸膜上的扩散。激素治疗重症肌无力的维持剂量不能使扩散的胸腺瘤体缩小,但剂量高于30mg/天则可使瘤体变小。而联用他克莫司可减少激素用量并使MG不致于复发,扩散的胸腺瘤几乎消失。作者预计中等或大剂量激素联用他克莫司可能在一些胸腺瘤胸膜扩散的病例中有效,但需要大样本的临床试验证实。

Tuzun
[11]应用补体通路干预在治疗方面做了一些尝试,他们在C57BL/6 B6)和 RIIIS/J EAMG模型鼠中给予10mg100mgC1q抗体或同型抗体。10mg的剂量明显减轻临床病情,降低淋巴结IL-6的产生和T细胞增殖。相反的,100mg 的剂量却引起有害的副反应,如抗AchR抗体滴度、免疫复合体、C3、淋巴结B细胞水平以及肾脏的C3IgG沉积均明显增高,从而减少了治疗效果。

参考文献

1.  Krolick KA. Muscle-derived nitric oxide synthase expression, differences associated with muscle fiber-type, and disease susceptibility in a rat model of myasthenia gravis. Clin Immunol 2006;121:286-293.
2.  Kaminski HJ, Kusner LL, Richmonds C, Medof ME, Lin F. Deficiency of decay accelerating factor and CD59 leads to crisis in experimental myasthenia. Exp Neurol 2006;202:287-293.
3.  Tuzun E, Saini SS, Morgan BP, Christadoss P. Complement regulator CD59 deficiency fails to augment susceptibility to actively induced experimental autoimmune myasthenia gravis. J Neuroimmunol 2006;181:29-33.
4.  Ben-David H, Aruna BV, Seger R, Sela M, Mozes E. A 50-kDa ERK-like protein is up-regulated by a dual altered peptide ligand that suppresses myasthenia gravis-associated responses. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103:18232-18237.
5.  Le Panse R, Cizeron-Clairac G, Bismuth J, Berrih-Aknin S. Microarrays reveal distinct gene signatures in the thymus of seropositive and seronegative myasthenia gravis patients and the role of CC chemokine ligand 21 in thymic hyperplasia. J Immunol 2006;177:7868-7879.
6.  Rubin DI, Hentschel K. Is exercise necessary with repetitive nerve stimulation in evaluating patients with suspected myasthenia gravis? Muscle Nerve 2007;35:103-106.
7.  Bae JS, Go SM, Kim BJ. Clinical predictors of steroid-induced exacerbation in myasthenia gravis. J Clin Neurosci 2006;13:1006-1010.
8.  Lalive PH, Allali G, Truffert A. Myasthenia gravis associated with HTLV-I infection and atypical brain lesions. Muscle Nerve 2006.
9.  Perrot X, Bernard N, Vial C, et al. Myasthenia gravis exacerbation or unmasking associated with telithromycin treatment. Neurology 2006.
10.  Taguchi T, Suehiro T, Toru K, Ogami N, Takata H, Hashimoto K. Pleural dissemination of thymoma showing tumor regression after combined corticosteroid and tacrolimus therapy. Eur J Intern Med 2006;17:575-577.
11.  Tuzun E, Li J, Saini SS, Yang H, Christadoss P. Pros and cons of treating murine myasthenia gravis with anti-C1q antibody. J Neuroimmunol 2006.

转载请注明来自丁香园